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研之有理|通過案例來看IVPT與臨床終點研究之間的相關性

發布時間:2022-11-28 文章來源:本站  瀏覽次數:1311


使用IVPT作為經皮吸收研究的體外模型已被廣泛接受,并已被考慮作為比較臨床終點研究或人藥代動力學研究的替代方法,以確定外用藥物的生物利用度(BA)和生物等效性(BE)。使用方法的理由是非常明顯的,因為它提供了一種非常有效的方法,在良好控制的實驗室條件下,可以通過IVPT方法來測定API在皮膚作用部位或附近的吸收速率和程度。

本文將通過具體研究案例來分析半固體制劑的IVPT與臨床終點研究以及人體VC試驗數據之間相關性[1]。

1.酮康唑乳膏案例[2]——體外IVPT一致,臨床終點BE等效

一項研究顯示,在酮康唑乳膏在開發過程中,通過逆向工程無法準確地確定參比制劑中兩種共溶劑(丙二醇(PG)和肉豆酸異丙酯(IPM))的濃度。因此仿制藥開發者制備了一系列不同共溶劑濃度的受試制劑,并與參比制劑就酮康唑的吸收進行了頭對頭比較。

第一批受試制劑無法與參比制劑的吸收曲線特征匹配,但獲得的數據表明,藥物吸收在很大程度上受丙二醇(PG)濃度的控制,于是重新設計并制備了新一批的受試制劑,其中PG濃度在16%至18%之間變化。這一次受試制劑的吸收曲線達到與參比制劑的匹配(圖1)。


圖1.比較不同濃度丙二醇(PG)和肉豆酸異丙酯(IPM)酮康唑原型制劑的體外吸收速率,以確定哪一種制劑與參比制劑(Nizoral)最匹配。(A)測試的前三種受試制劑均與參比制劑不匹配。(B)第二組三個受試制劑中的一個方與參比制劑非常接近。

隨后,一項比較臨床終點研究證實,該受試制劑與參比制劑具有生物等效性,并獲得FDA批準上市,受試制劑與參比制劑具有治療等效性。

啟發:在進行關鍵的比較臨床終點BE研究之前,使用人體皮膚(或替代動物皮膚)IVPT模型,通過評估多個制劑處方,可以提高受試制劑參比制劑比的體內BE等效的成功率。

2.維A酸凝膠和糖皮質激素制劑案例[3]——IVPT與人體內相對BA/BE結果的一致相關性

Franz等人在臨床前開發期間評估了7種開發的仿制藥產品(兩種維A酸凝膠和五種糖皮質激素制劑)中API的吸收情況,并在IVPT研究中與參比制劑進行了平行比較。隨后對受試制劑和參比制劑進行了臨床終點BE研究(維A酸凝膠)和人體血管收縮試驗(VC)研究(糖皮質激素制劑),所有預期的仿制產品均被確認與各自的參比制劑具有生物等效性,并隨后獲得FDA批準。

維A酸產品在此之前進行一項類似模擬BE的IVPT研究,即對足夠數量的皮膚樣本進行測試,并按照計算FDA建議的置信區間進行統計。根據IVPT研究結果,兩種維A酸仿制藥(0.01%凝膠,0.025%凝膠)與相同規格的參比制劑(Retin-A)具有生物等效性,對于0.01%維A酸凝膠的所有三個主要終點和0.025%維A酸凝膠的三個主要終點中的兩個主要終點,都達到了90%置信區間在(80-125%)的要求。第三個終點(Jmax)略高于體外BE限值(95.1-127.9%)。

1. A酸凝膠受試制劑參比制劑的主要終點比較


注:根據自然對數變換后的數據進行統計分析。估計誤差標準偏差用于計算所列參數均數比率(受試/參比)的90%置信區間。

5種糖皮質激素制劑中的4種的體外IVPT數據也與FDA批準的臨床研究數據一致(人體VC試驗),受試/參比的比例從0.96~1.14(表2)。

2. 五種糖皮質激素受試制劑參比制劑產品的體內外比較


a) 所列數字為平均值。

b) 三個參比制劑批次的平均值,其中沒有一個在VC研究中使用。在所有其他比較中,在體外和體內研究中都進行和使用了相同的大量試驗和參比制劑。

唯一的例外是糠酸莫米松Mometasone軟膏,其中受試/參比的比值僅為0.63。然而,人體VC臨床試驗證實,該受試制劑參比制劑是具有生物等效性。這個差異并不一定是由于體外方法無法與體內BA/ BE相關或無法預測體內BA/BE所造成的,而可能是相比于體內BA/BE,IVPT方法的檢測靈敏度更高所致。

3.戊酸倍他米松泡沫劑[4]——IVPT與臨床療效結果呈正相關性

IVPT研究在區分受試制劑和參比制劑的相對BA/BE差異方面似乎比人體VC臨床試驗更敏感,還有其他例子支持這一結論。

一種新型戊酸倍他米松創新泡沫制劑,將其與傳統洗劑在治療頭皮銀屑病方面進行比較。IVPT研究發現,泡沫制劑中藥物的吸收率是市場上洗劑產品的3倍,臨床研究28天治療期結束時,相比于傳統洗劑,泡沫制劑提升了50%的非常顯著的治療效果。

4.丙酸氯倍他索[5]——有時IVPT研究比人體VC臨床試驗更敏感

一項研究比較了人體IVPT研究與人體VC臨床試驗的敏感性。使用體外和體內兩種方法評估了5種局部應用的丙酸氯倍他索產品的相對BA。IVPT研究發現,在BA最高和最低的兩種產品之間,氯倍他索的總吸收變化了10倍,而在人體VC臨床試驗結果發現,兩種產品之間的差異不到兩倍。人體VC臨床試驗的變異系數為78%~126%,IVPT試驗的變異系數為30%~43%。另外IVPT研究可將五種產品可以分為三組:(1)軟膏;(2)乳膏和凝膠;(3)潤膚霜和溶液。然而,由于其更大的變異性以及較高通量水平下藥效動力學反應的飽和,人體VC臨床試驗發現,除溶液外,所有產品都是等效的。

小結

大量的數據表明,使用IVPT方法對經皮吸收的體外測定是預測人體體內吸收的有效方法。專門為量化體外和體內數據之間的關系而設計的研究表明,當進行體外研究的關鍵方案參數(研究條件)得到適當控制,以便它們在體內條件下充分重復時,IVIVC表現良好。對于良好IVIVC至關重要的兩個方案參數是在體內外使用來自相同部位的皮膚,以及在體內外使用相同的受試制劑。

IVPT數據與臨床終點研究以及人體VC試驗數據的比較也支持IVPT模型的有效性,證明了體外預測與臨床評估結果的典型準確性。多項前瞻性研究(其中多項受試制劑及參比制劑在IVPT研究中顯示具有等效BA)的結果均已在后續臨床試驗發現該受試制劑及參比制劑在體內具有生物等效性時得到驗證。

綜上所述,大量研究的結論是,IVPT模型獲得的數據與人體內相對BA/BE一致且準確地相關,并可預測相對BA/BE,無論比較終點是一個嚴格的可量化指標,如總吸收,還是一個臨床結果(終點),如VC評分或治療療效。

參考文獻

【1】Raney, Sam G.; Franz, Thomas J. Topical Delivery: Toward an IVIVC. Drug Delivery Approaches. Pages: 241-252

【2】Franz, T.J., Lehman, P.A., and Raney, S.G. (2008). The cadaver skin absorption model and the drug development process. Pharmacopeial Forum. 34:1349-1356.

【3】Franz, T.J., Lehman, P.A., and Raney, S.G. (2009). Use of excised human skin to assess the bioequivalence of topical products. Skin Pharmacol. Physiol. 22:276-286.

【4】Franz, T.J., Parsell, D.A., Halualani, R.M. et al. (1999). Betamethasone valerate foam 0.12%: a novel vehicle with enhanced delivery and efficacy. Int. J.Dermatol. 38: 628–632.

【5】Lehman, P.A. and Franz, T.J. (2014). Assessing topical bioavailability and bioequivalence: a comparison of the in vitro permeation test and the vasoconstrictor assay. Pharm. Res. 3: 3529-3537.


END




萬邦醫藥IVPT平臺介紹


一、服務范圍:

  • 皮膚外用制劑配方的開發與優化

  • BE和生物利用度評價

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核心團隊擁有各種類型外用制劑的體外釋放和體外透皮的研發經驗,同時擁有完整的質量控制體系和完善的實驗設計操作管理體系。

三、設備概況

實驗室配備了適用于生物分析及體外透皮的一整套先進分析設備,其中包括LC-MSMS、GC-MS、ICP-MS、HPLC、IC、LOGAN全自動體外透皮擴散系統、高通量組織研磨機等儀器設備,可提供多種檢測及研發服務。

四、實驗流程標準化

對于控制實驗結果變異,安徽安邦醫藥IVPT服務平臺目前已建立標準化的控制標準,嚴格控制實驗變異源。擁有獨立的統計部門進行數據處理與分析,提供科學有效的統計數據。

五、項目經驗

已完成上百個生物樣本分析項目,并完成多個項目的IVPT研究,助力合作伙伴成功申報。

六、典型案例:

  • 他克莫司:溶解性低,釋放慢,實驗設計重點在采樣時間點以及接收介質的選擇,建立靈敏度高特異性強的體外透皮方法以及樣品分析方法,成功助力制劑申報成功

  • 利丙雙卡因乳膏:建立了完整的體外評價方法,從體外釋放到體外透皮以及BE試驗快速高效完成。


附圖:


LOGAN體外透皮擴散系統


LC-MSMS(Thermo Fisher)

   

LC-MSMS(AB SCIEX 5500)


經表皮水分丟失量測量儀


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